Il metabolismo dei carboidrati microbici intestinali contribuisce alla resistenza all’insulina

Natura (2023) Cita questo articolo

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La resistenza all’insulina è la fisiopatologia primaria alla base della sindrome metabolica e del diabete di tipo 21,2. Precedenti studi metagenomici hanno descritto le caratteristiche del microbiota intestinale e il loro ruolo nel metabolizzare i principali nutrienti nella resistenza all’insulina3,4,5,6,7,8,9. In particolare, è stato proposto che il metabolismo dei carboidrati dei commensali contribuisca fino al 10% all'estrazione energetica complessiva dell'ospite10, svolgendo così un ruolo nella patogenesi dell'obesità e del prediabete3,4,6. Tuttavia, il meccanismo sottostante rimane poco chiaro. Qui indaghiamo questa relazione utilizzando una strategia multi-omica completa negli esseri umani. Combiniamo dati di metabolomica fecale imparziale con dati di metagenomica, metabolomica dell’ospite e trascrittomica per delineare il coinvolgimento del microbioma nella resistenza all’insulina. Questi dati rivelano che i carboidrati fecali, in particolare i monosaccaridi accessibili all’ospite, sono aumentati negli individui con resistenza all’insulina e sono associati al metabolismo microbico dei carboidrati e alle citochine infiammatorie dell’ospite. Identifichiamo i batteri intestinali associati alla resistenza all’insulina e alla sensibilità all’insulina che mostrano un modello distinto di metabolismo dei carboidrati e dimostriamo che i batteri associati alla sensibilità all’insulina migliorano i fenotipi ospiti della resistenza all’insulina in un modello murino. Il nostro studio, che fornisce una visione completa delle relazioni ospite-microrganismo nella resistenza all’insulina, rivela l’impatto del metabolismo dei carboidrati da parte del microbiota, suggerendo un potenziale bersaglio terapeutico per migliorare la resistenza all’insulina.

Abbiamo analizzato 306 individui (71% maschi) di età compresa tra 20 e 75 anni (età mediana, 61 anni), reclutati durante i controlli sanitari annuali (Dati estesi Fig. 1a). Gli individui con diagnosi di diabete sono stati esclusi per evitare eventuali effetti a lungo termine dell'iperglicemia5,6. Di conseguenza, il nostro studio ha incluso individui relativamente sani rispetto alla maggior parte dei precedenti studi metagenomici su diabete e obesità5,6,7,8,11,12; la mediana (intervallo interquartile (IQR)) dell'indice di massa corporea (BMI) e dell'emoglobina glicata (HbA1c) erano rispettivamente 24,9 kg m−2 (22,2–27,1 kg m−2) e 5,8% (5,5–6,1%) (Tabella supplementare 1). Il principale fenotipo clinico analizzato in questo studio era la resistenza all'insulina (IR), che abbiamo definito come una valutazione del modello omeostatico del punteggio IR (HOMA-IR) di almeno 2,5 (rif. 13). Abbiamo anche analizzato le associazioni tra metaboliti fecali e sindrome metabolica (MetS), una patologia correlata all'IR. Le caratteristiche cliniche di IR e MetS si sovrapponevano in gran parte ad eccezione della pressione arteriosa e del rapporto tra i sessi, per i quali non vi era alcuna differenza tra individui con IR e sensibilità all'insulina normale (IS) (Tabella supplementare 1). L'analisi metabolomica non mirata utilizzando due piattaforme analitiche basate sulla spettrometria di massa (MS) ha identificato 195 e 100 metaboliti idrofili fecali e plasmatici annotati e 2.654 e 635 metaboliti lipidici fecali e plasmatici annotati, rispettivamente (Dati estesi Fig. 1a). Per identificare la differenza complessiva nelle funzioni microbiche, i metaboliti fecali e i geni predetti sono stati riassunti rispettivamente in gruppi di coabbondanza (CAG) e categorie KEGG (dati estesi Fig. 1b). Le informazioni trascrittomiche delle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) sono state ottenute utilizzando il metodo CAGE (analisi cap dell'espressione genica)14, che può misurare l'espressione genica alla risoluzione del sito iniziale della trascrizione.

Per esaminare come i dati omici dei campioni fecali possono predire l'IR, abbiamo prima confrontato l'area sotto la curva (AUC) delle curve ROC (receiver Operating Characteristic) sulla base di classificatori a foresta casuale. Le variabili predittive per i modelli sono state selezionate utilizzando l'algoritmo di massima rilevanza15 con ridondanza minima dal 16S fecale, dal metaboloma, dal metagenoma e dai loro set di dati uniti (Tabella supplementare 2). Abbiamo scoperto che le caratteristiche selezionate dei dati metabolomici fecali generalmente hanno sovraperformato quelle del 16S e della metagenomica nel predire l'IR (Fig. 1a), suggerendo che la metabolomica fecale potrebbe essere utilizzata per studiare la patogenesi dell'IR.